HAŞŞAŞİN (IL-12, CD16+ NK-92) ve Muc-1 spesifik CAR HAŞŞAŞİN’in  (Muc-1 CAR IL-12 CD16+ NK-92) in vitro ve in vivo pankreas kanseri modellerinde etkinliği

Sümeyye Çilingir

HAŞŞAŞİN (IL-12, CD16+ NK-92) ve Muc-1 spesifik CAR HAŞŞAŞİN’in (Muc-1 CAR IL-12 CD16+ NK-92) in vitro ve in vivo pankreas kanseri modellerinde etkinliği

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2024

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Sümeyye Çilingir

Danışman: Güldal Süyen

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Pankreas kanseri asemptomatik olması ve geç tanısı ile karakterize bir malignitedir. Yüksek mortalite oranına sahiptir. Musin-1 pankreas kanserinde aşırı eksprese edildiği bilinen bir yüzey antijenidir. Dolayısıyla Musin-1, pankreas kanserine karşı geliştirilecek immünoterapi için iyi bir hedeftir. Kimerik antijen reseptörü (CAR) hedef hücre yüzeyinde bulunan antijeni tanıyan ve bağlanan yapay reseptörlerdir. Hematolojik malignitelerde CAR T hücre tedavisinin etkili olduğu kanıtlanmış olsa da solid tümörlerde aynı başarı elde edilememiştir. İmmünoterapide kullanılan doğal öldürücü (NK)-92 hücreleri, çeşitli kanser hücrelerine karşı güçlü sitotoksik etkileri nedeniyle günümüzde kanser tedavisinde kullanılmaktadır. Bu hücrelerin kanser tipine göre genetik olarak modifiye edilmesi ile tümöre spesifik CAR NK-92 hücreleri oluşturulabilmektedir. Şu ana kadar lenfoma, glioblastoma, akciğer kanseri, prostat kanseri ve yumurtalık kanseri olmak üzere çeşitli malignitelerde CAR NK-92 gen terapisi ile başarılar elde edilmiştir. İnterlökin-12, T lenfositler ve NK hücreleri gibi bağışıklık sistemine ait hücreleri aktive ederek konağın savunma mekanizmalarını modüle etmektedir. Çalışmada pankreas kanserine karşı CD16 reseptörüne sahip İnterlökin-12 eksprese eden NK-92 hücreleri ile yeni bir immünoterapi ürünü geliştirildi. Ayrıca Musin-1 antijenine karşı 2. nesil bir CAR tasarlandı ve HAŞŞAŞİN hücrelerine transdüksiyonu gerçekleştirildi. Geliştirilen hücrelerin pankreas kanseri hücrelerine karşı olan etkisi in vitro ve in vivo analizler ile değerlendirildi. Tümör öldürme kapasitesi, immün sistemi stimüle etmesi göz önünde bulundurularak en etkili hücre hattı ve uygulama yöntemi belirlendi. Sonuç olarak, HAŞŞAŞİN hücre hattının lokal uygulaması, pankreas kanserine karşı etkili olma potansiyeline sahiptir.