Investigating low-frequency and rare genetic variant contribution to multiple sclerosis susceptibility in multiplex Turkish MS families

FURKAN BÜYÜKGÖL

Investigating low-frequency and rare genetic variant contribution to multiple sclerosis susceptibility in multiplex Turkish MS families

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyoistatistik ve Biyoinformatik Ana Bilim Dalı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2025

Tezin Dili: İngilizce

Öğrenci: FURKAN BÜYÜKGÖL

Danışman: Eda Tahir Turanlı

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Multipl skleroz (MS), merkezi sinir sistemini etkileyen, kronik inflamasyon, demiyelinizasyon ve nörodejenerasyon ile karakterize bağışıklık aracılı bir hastalıktır. MS'in genetik risk faktörleri aile temelli ve büyük ölçekli çalışmalarla kapsamlı şekilde araştırılmış olsa da, düşük frekanslı ve nadir varyantların (LFRV'ler) hastalık duyarlılığı üzerindeki etkisi hâlâ net değildir. Bu durum, MS genetik çalışmalarında Avrupa kökenli örneklerin fazlalığı nedeniyle oluşan örneklem yanlılığıyla ilişkilidir. Bu tez, Türkiye'de MS tanılı bireylerin bulunduğu en geniş aile temelli kohortlardan birini kullanarak LFRV'lerin MS riskine katkısını incelemektedir. Çalışmada, 59 çoklu MS vakası içeren aileden toplam 215 bireyin tamamına, hem hasta hem de sağlıklı akrabaları kapsayacak şekilde tüm ekzom dizileme uygulanmıştır. İlk olarak, MS ile ilişkisi iyi bilinen insan lökosit antijeni (HLA) bölgeleri incelenmiştir. Ardından, farklı kalıtım ve dominantlık modelleri dikkate alınarak MS ile birlikte segregasyon gösteren varyantlar tespit edilmiştir. Bu segregasyon analizine ek olarak, aile temelli yük analizleri gerçekleştirilmiştir. Tespit edilen varyant ve genlerin işlevsel önemini anlamak amacıyla yolak zenginleştirme analizleri yapılmıştır. Bulgularımız, lamininle ilişkili genler (LAMA5, LAMB1) ve yapısal öneme sahip genler (DST, PLEC, COL16A1) aracılığıyla ekstraselüler matriksin ve kan-beyin bariyerinin MS patogenezindeki rolünü vurgulamaktadır. Bu çalışma, Türkiye'deki MS genetiğine yönelik ilk ve en kapsamlı aile temelli araştırmalardan biri olup, LFRV'lerin hastalık riskine etkisine dair önemli bilgiler sunmaktadır. Tanımlanan yeni varyantlar ve yolaklar, MS'in moleküler temeline dair bilgimizi genişleterek gelecekteki tedavi hedeflerinin belirlenmesine katkı sağlayabilir.