Mitokondriyel baz eksizyon tamir aktivitesini inhibe eden antikanser özelliğe sahip yeni moleküllerin karakterizasyonu

---

Tezin Türü: Yüksek Lisans

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Tezli Yüksek Lisans Programı, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2017

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: BERNA SOMUNCU

Danışman: Meltem Müftüoğlu

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

DNA tamir yolağının aktif olmadığı kanserlerde, sentetik lethal ilişkili spesifik DNA tamir proteinlerinin inhibisyonu, sağlıklı hücrelere zarar vermeden tümör hücrelerinin seçici olarak yok edilmesinde etkili bir hedeftir. Polipsiz kalıtsal kolorektal kansere (Lynch syndrome) yanlış eşleşme tamirinde (MMR) görev alan MutL homolog 1 (MLH1) genindeki mutasyonlar neden olur. MLH1 ile DNA polimeraz γ (Pol γ) arasındaki sentetik lethal etkileşimde, Pol γ inhibisyonunu sağlayarak polipsiz kolorektal kanser hücrelerinin yok edilmesi mümkündür. Bu tez çalışmasında, Prestwick kimyasal kütüphanesinden ve bilgisayar ortamında (in siliko) moleküler docking yaklaşımı ile belirlenen küçük moleküller arasından Pol γ proteinine doğrudan bağlandığı belirlenen bazı moleküller seçilerek Pol γ proteini üzerindeki inhibitör etkisi araştırılmıştır. Ek olarak, Pol γ proteinin aktivitesini en fazla inhibe eden molekülün MLH1 proteini bulunmayan (HCT116) ve MLH1 proteini bulunan (HCT116-chr3) kanser hücreleri üzerine sitotoksik etkisi araştırılmıştır. Bu küçük moleküllerden Phany28'in Pol γ'nın DNA sentez aktivitesini inhibe ettiği ve HCT116-chr3 hücresine (IC50: 653 M) kıyasla HCT116 hücresine (IC50: 0.44 M) daha fazla sitotoksik etki gösterdiği saptanmıştır. Bu sonuçlar, MLH1 mutasyonuna sahip kanser hücrelerinde seçici antikanser tedavisi için Phany28'in yeni bir ilaç olarak geliştirilebileceğini göstermektedir.