Identification and characterization of CDNF in an early onsetneurodegeneration
Tezin Türü: Yüksek Lisans
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Genom Çalışmaları Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2023
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: AYBİKE ŞEHRİBAN BULUT
Danışman: Kaya Bilgüvar
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Nörodejeneratif hastalıklar (NDH), sinir sistemindeki nöronal ve nöronal olmayan hücrelerin ilerleyici işlev bozukluğu ve kaybı olarak tanımlanır. NDH'nin etiyolojisi karmaşıktır ve tam olarak anlaşılamamıştır; özellikle erken başlangıçlı Mendel formlarında gelişimsel defektlere neden olan genetik mutasyonlar dikkat çekmektedir. Bugüne kadar, tüm ekzom dizileme (WES) öncelikle nadir hastalıklarda sporadik formların yanı sıra Mendel kalıtımı ile hastalığa neden olan genetik varyasyonları ortaya çıkarmak için uygulanmıştır. Bu çalışmaya, akraba bir Türk çiftten doğan ve erken nörodejenerasyon belirtileri gösteren iki kız kardeş dahil edilmiştir. WES verileri analiz edilerek erken başlangıçlı nörodejenerasyonu olan kardeşlerde yeni bir gen olan CDNF tanımlanmıştır. Tanımlanan homozigot CDNF:c.136C>T anlamsız mutasyonu, ER stres yanıt mekanizmalarının işlevsizliği ile ilişkili hastalıklarda görülen nörodejenerasyon fenotiplerinin çeşitli ayırt edici özelliklerini yansıtmakta ve belirtilen mekanizma ile ilişkili hastalık gruplarının altını çizmektedir. Gelecekteki hastalık modelleme hedeflerimize yönelik olarak CDNF:c.136C>T mutasyonunu karakterize etmek için, hasta kaynaklı keratinositlerin birincil kaynak olarak yetiştirilmesine yönelik basit, güvenilir ve optimal bir protokol geliştirdik. Son olarak, yabanıl tip ve CDNF nakavt farelerin thalamus, striatum ve korteks bölgelerinden elde edilen toplu RNA-seq verileri analiz edilerek kardeşlerde görülen fenotipin patolojisi hakkında bilgi edinilmiştir. Striatum ve kortekse kıyasla en büyük varyasyon kaynağı talamusta tespit edilmiştir; bu da bozulmuş bazal ganglia ağının bir sonucu olarak motor işlev bozukluğuyla ilişkilendirilebilir. Diferansiyel olarak ifade edilen genler özellikle bağışıklık tepkisi, nörotransmitter alımı/salgılanması ve beyindeki taşıyıcı sistem ile ilgili mekanizmalarda zenginleşmiştir. Anahtar Sözcükler: Erken başlangıçlı nörodejenerasyon, tüm ekzom dizileme, keratinosit kültürleme, RNA sekanslama