Selective inhibition of MlH1 deficient colon cancer growth by novel DNA polymerase gamma inhibitor
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Medikal Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2022
Tezin Dili: İngilizce
Öğrenci: BERNA SOMUNCU
Danışman: Meltem Müftüoğlu
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:DNA onarım yolları arasındaki sentetik ölümcül etkileşimler kanser hücrelerini seçici oalrak öldürmek için önemli bir stratejidir. Yanlış eşleşme onarım (MMR) proteini MutL homolog 1 (MLH1) ve mitokondriyal baz eksizyon onarım proteini DNA polimeraz γ (Pol γ) arasındaki sentetik lethalite etkileşimi, bu çalışmada MLH1 eksikliği olan kanserlerin seçici tedavisi için kullanılmıştır. MLH1 genindeki germline mutasyonları ve anormal MLH1 promotör metilasyonu, polipsiz kolorektal ve endometriyal kanserler dahil olmak üzere birçok kanser oluşum riskinin artmasıyla sonuçlanır. MLH1 eksikliği olan kanser hücrelerinde Pol γ inhibisyonu sentetik letal seçicilik sağladığından, MLH1 eksikliği olan kanser hücrelerini seçici olarak öldüren yeni Pol γ inhibitörleri için çeşitli veri tabanlarından ve kimyasal ilaç kütüphanesi moleküllerinden kapsamlı bir küçük molekül taraması gerçekleştirdik. Bu Pol γ inhibitör moleküllerini in vitro ve in vivo olarak karakterize ettik ve Pol γ proteinine yüksek afiniteli bir bağlayıcı ve in vitro ve in vivo Pol γ zincir yer değiştirme ve tek nükleotid doldurma DNA sentez aktivitelerinin güçlü bir inhibitörü kongo kırmızısı (CR) (3,3'-[(1,1'-Bifenil)-4',4'-diyl) bis(azo)] bis [4-amino-1-naftalensülfonik asit]; Zinc03830554)'i tanımladık. CR, MLH1 eksikliği olan HCT116 insan kolon kanseri hücrelerinin hücre proliferasyonunu azalttı ve HCT116 ksenograft tümör büyümesini baskılarken, MLH1 içeren hücre proliferasyonunu ve ksenograft tümör büyümesini etkilemedi. CR, Pol γ aktivitesini ve oksidatif mitokondriyel DNA (mtDNA) hasar onarımını inhibe ederek, MLH1 eksikliği olan hücrelerde reaktif oksijen türlerinin üretimini ve oksidatif mtDNA hasarını artırarak mitokondriyel disfonksiyona ve hücre ölümüne neden oldu.