Akademik Veri Yönetim Sistemi
Vertigo, Fazıl Necdet Ardıç, Editör, US Akademi, İzmir, ss.333-360, 2019
Vestibüler ototoksisite; kimyasal bir maddenin labirent saçlı hücreleri, destek hücreleri, sekizinci kranial sinirin vestibüler dalı ve/veya bunun santral konneksiyonlarına karşı kısmi zarar verici veya tam tahrip edici etkisinin olması durumu olarak tanımlanabilir. Bahsedilen olumsuz etki kalıcı veya geçici özellik taşıyabilir. Genel başlık tanımı itibarı ile ototoksik özellikteki kimyasallar; özgün olarak vestibüler aparatusa etkili olabileceği gibi, Korti organına, kokleovestibüler sinire belirgin kalıcı veya geçici etki yapma potansiyeline de sahiptir. Günümüzde, neredeyse tüm majör ilaç gruplarının en az bir veya daha fazla bileşeninin ototoksik özellikleri olduğu bilinmektedr.1 Konjenital ototoksisite çeşitli toksinlere maruz kalmanın bir sonucu olabilir. Yeni doğan işitme taramalarında işitme kaybı belirlenenlerde annenin toksinlere maruz kalma öyküsü de derinlemesine sorgulanmalıdır. Vestibulotoksik olduğu bilinen Gentamisin gibi aminoglikozidlerin bu özelliği alanımızda Meniere gibi hastalıklarda iç kulağın kimyasal ablasyon tedavisinde de kullanımdadır.1-8 Sonuç olarak genel anlamı ile ototoksisite, konumuza özel anlamı ile Vestibulotoksisite, vestibulotoksik etkiye sahip ilaçlar da dahil olmak üzere otolaringolojistin bilmesi gereken bir durumdur.
Tarihçe
İlk belirlenen ototoksik ilaçlar, tedavi amacı ile kullanılmakta olan doğal maddelerdi. Örneğin sifiliste bir dönem primer tedavi metodu olan cıva gibi. Literatür cıva kullanılmış olan hastalarda görülen vertigo, tinnitus, işitme kayıpları, deliryum gibi ototoksisite ve nörotoksisite belirtilerinin sunumları ile doludur. Birçok bitki ve halkın geleneksel kullandığı yapma ilaçların da ototoksik yan etkileri zamanla, ancak yan etkiler yüzleri bulduktan sonra açıklanabilmiştir. Örneğin Kına-kına
(sonradan kinin sülfat elde edilmiştir).1,9 1944 yılında Waksman ve arkadaşları toprakta bulunan Aktinomyces Griseus'dan Streptomisin'i elde etmeyi başardılar. Streptomisin ilk aminoglikozid ve tüberküloza da etkili olan ilk kemoterapötik
ajandı.10,11 Ne yazık ki ilk klinik çalışmada beraberinde geri dönüşümsüz işitme kaybı, denge bozukluğunu da beraber getirdiği rapor edildi.12 1948 yılında Causse ve arkadaşları Streptomisin'in toksik etkisinin direkt olarak labirent organlarına olduğunu gösterdiler.13 Böylece başlatılan çalışmalarla daha az vestibülotoksik, aynı düzeyde de etkin antitüberküloz olan Dihidrostreptomisin geliştirildi. Bunun da özellikle koklear hücrelere şiddetli toksik etkisinin olduğunun anlaşılması çok
uzun zaman almadı. Hem öylesine etkin kokleotoksik özellikteydi ki ilaç kesilmiş olsa da yan etkisi sonradan çıkabilmekteydi. Klinik kullanımdan bu nedenle kaldırıldı.1,1
1960'ların sonlarına doğru gentamisin kullanım alanına girdi.14 Gentamisin, Streptomyces grubu dışında bir kaynaktan elde edilmiş ilk aminoglikozid oldu.14 Micromonospora purpurea ve Micromonospora echinospora'dan elde edilmişti. Gentamisin'i 1967'de Tobramisin takip etti.15 1970'de Sisomisin geldi. 1972'de ilk semisentetik aminoglikozid olan Amikasin ve 1972'de Netilmisin piyasaya sürüldü.16,17 Günümüzde aminoglikozidler tüm dünyada gram negatif bakteri enfekesiyonları tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır.
İleride sıralanacak olan pek çok ilacın da değişen derecelerde kokleotoksik/vestibülotoksik etkileri olduğu yıllar içinde belirlenmiş oldu. Birçok antibiyotikte olduğu gibi aminoglikozidler birçok yolla (IV, IM, intratekal, intraperitoneal
lavaj, yanıklarda yara yıkama solüsyonları içinde) verilebilmektedir. Neomisin ile barsak lavajları, ortopedi uygulamasında eklem içi yıkamalarda da şiddetli yan etkilerin görülebildiği bildirilmiştir. Gündelik uygulamada aminoglikozidler hemen daima IV veya IM yolla verilmektedir. İntratekal uygulamalarda ise ototoksik etki daha da hızlanabilmektedir.18 Ototoksik maddeler kan dolaşımı yolu ile veya topikal uygulamalar ile iç kulak sıvılarına ulaşmaktadır. Bazı kimyasal toksinler veya solventler ise inhalasyon yolu ile alveollerden kan dolaşımına katılarak kulak sıvılarına ulaşabilirler. Bir kez kan dolaşımına dahil olduğunda ototoksik ajanın kulak sıvılarına nasıl geçtiğine dair kesinleşmiş bilgi bulunmamaktadır. Önerilen veya akla yakın görünen spiral ligamandan perilenfe veya stria vaskülaristen endolenfe sekresyonudur.19 Hayvan çalışmaları orta kulağa verilen ajanın başlıca yuvarlak pencere yolu ile iç kulağa geçtiğini göstermektedir. Bu durumda perfore kulak zarı olan hastalarda ototoksik ilaç içeren kulak damlalarının veya antiseptik solüsyonların kullanımı sırasında çok dikkatli olunmalıdır.20 Aminoglikozidler tümüyle metabolize edilmezler, böbreklerden glomerüler filtrasyon yolu ile atılırlar.
İdrardaki konsantrasyonları plazmanın on katına kadar ulaşır. Böbreklerdeki bir fonksiyon yitimi durumunda bunun derecesine bağlı olarak plazma konsantrasyonu, dolayısı ile de endolenf konsantrasyonu artacaktır. Bu da ototoksik etkinin daha düşük dozlarda oluşmasına yol açabilecektir.
Hayvan çalışmaları perilenf ve endolenf konsantrasyonlarının kan konsantrasyonuna göre çok daha yavaş düşmekte olduğu yönündedir.1,20,21 Ototoksik-Vestibulotoksik ilaçlara bakış açısı son yıllarda önemli oranda değişim gösterdi. Ototoksik olduğu yaygın olarak bilinmekte olan; örneğin, aminoglikozid grubu ilaçlar yanında minör denge sorunları ve/veya tinnitus gibi semptomlara yol açan ilaçları da içeren çok uzun ilaç listeleri oluşturulmaya başlandı. Bunun başlıca nedeni bilimsel bilincin artmış olması ve bu bilincin duyarlı ilaç üretim firmalarına da aktarılıyor olması olabilir. Günümüzde güvenilir bilimsel verilere dayanarak yapılan klinik çalışmaların sonuçlarının paylaşılması ve bu gibi çalışmaların devamlılık arz etmesi sayesinde belli ki ileriki yıllarda ototoksisite potansiyeli olan ilaç ve kimyasallar listesinde artma olacakır. Medikolegal durumlar nedeni ile de çeşitli ilaçları kullanmakta olan biz hekimlerin alanımızla ilgili veya ilgili olmayan, kulağa zarar verici ilaçları bilmek zorunluluğumuz vardır. Bunların akılda tutulması
olanaklı olmadığına göre 5-6 yıl aralıklarla yayınlanmakta olan (2005, 2011) "Ototoksisite, vestibüler semptomlar ve tinnitusa yol açan farmakolojik ilaçlar" ve benzeri başlıklar içeren listelerin değerlendirilmesi veya yakınımızda bulundurulması önemlidir.22 Kulak Burun Boğaz ve Odyoloji pratiğinde denge bozukluğu, tinnitus, işitme kayıpları ile gelen hastalarda öykü alımında hastanın halen kullanmakta (veya kullanmış) olduğu ilaçlar dilkkatlice sorgulanmaya çalışılmalıdır. Böylece kullanılmakta olan ilacın klinik tedavideki gerekliliği ile zarar oranı değerlendirilmeye alınarak tedavi başarısı değiştirilmeksizin yan etkilerin en aza indirilmesi planlaması da yapılabilecektir. Kişiden kişiye değişmekle beraber, ilaç yan etkilerinin belirginleşmesi ilk kullanımda da olabilirken çoğunlukla uzun kullanımlar sonucu ortaya çıkmaktadır. Uzun süreli etkinin belirginleşmesinde ek faktörler; gürültüye maruz kalma, ek ototoksik potansiyeli Vestibüler Ototoksisite 335
olan ilaçların başka rahatsızlıklar nedeni ile kullanıma başlanması, endokrinolojik faktörler, metabolik, dolaşımsal nedenler gibi ek nedenler de kullanılmakta olan ilacın vestibulo-ototoksisitesinin artmasında rol oynayabilmektedir.