Potansiyel Tirozinaz İnhibitörü Moleküllerin Sentezi, Tirozinaz İnhibisyonuna Dayalı L-DOPA Biyosensörlerin Geliştirilmesi ve Parkinson-Tirozinaz Enzimi İlişkisine Yönelik Anti-Parkinson Aktivite Değerlendirmesi
Bulut U., Söylemez S.(Yürütücü), Sarıgül Özbek S., Yavuz M., Erbaş Çakmak S., Çınaroğlu S. S.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2025 - 2028
- Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
- Destek Programı: 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı
- Başlama Tarihi: Eylül 2025
- Bitiş Tarihi: Ağustos 2028
Proje Özeti
Parkinson hastalığı dopaminerjik nöronların kaybı
ile karakterize nörodejeneratif bir hastalıktır ve bu durum dopamin eksikliğine
yol açar. L-3,4-dihidroksifenilalanin (L-DOPA), dopamin sentezi için bir öncü olup,
Parkinson hastalığında dopamin eksikliğini gidermek amacıyla uygulanır. Bu
nörodejeneratif sürecin önemli bileşenlerinden biri, L-DOPA, dopakinona dönüşümüdür
ve dopakinon ise nörodejeneratif süreci ve nöronal hasarın devamını hızlandıran
süreçlere neden olmaktadır. Bu çalışma, L-DOPA’nın dopakinona dönüşümünü
katalize eden, dolayısıyla dopamin üretiminde azalmaya neden olan tirozinaz
(katekolaz) enzimini inhibe eden yeni ilaç adaylarının geliştirilmesini amaçlamaktadır.
Bu amaçla, literatürde tirozinaz inhibisyonunda önemli bir role sahip olduğu
gösterilen β-fenil-α,β-doymamış karbonil yapı iskelesine sahip, orijinal
tiyohidantoin türevleri tasarlanmıştır. Daha önce çalışılmamış bu orijinal
bileşiklerin asidik ortamdaki sentezinin, literatüre uyumlu olarak
stereoseçimli bir tepkime sonucunda Z-
izomerini oluşturacağı beklenmektedir. Sentezlenen moleküllerin toksisite
testleri ve kan-beyin bariyerini (KBB) geçebilme potansiyelleri
değerlendirildikten sonra, Parkinson hastalığında gözlenen hücresel
parametreler üzerindeki etkileri in vitro olarak incelenecektir. En etkili
bulunan moleküller seçilerek, 6-hydroxydopamine (6-OHDA) ile oluşturulan
Parkinson modeline sahip sıçanlarda in vivo
deneyler gerçekleştirilecektir.
Aynı zamanda tirozinaz inhibisyonuna dayalı elektrokimyasal tabanlı L-DOPA biyosensörü, tirozinaz enziminin çapraz bağlayıcı aracılığıyla çok duvarlı karbon nanotüpler (MWCNTs), PEDOT nanoparçacıklar (PEDOT NPs) ve amino-fonksiyonelleştirilmiş grafen kuantum noktaları (NH2-GQDs) ile modifiye edilmiş elektrot yüzeyine immobilize edilmesiyle geliştirilecektir. Hedef ilaç adayı moleküllerle tedavi edilen sıçanların serum ve beyin omurilik sıvısındaki (BOS) L-DOPA miktarı bu biyosensör ile ölçülerek, tirozinaz inhibitörlerinin dolaylı olarak L-DOPA seviyelerini artırıp artırmadığı tespit edilecektir. Biyosensörün analitik güvenilirliğinin doğrulanması amacıyla sıvı kromatografisi-tandem kütle spektrometresi (LC-MS/MS) analizi yapılacaktır.
Kimya, farmakoloji, ilaç keşfi ve biyosensör teknolojisini birleştiren bu çalışma, Parkinson hastalığı araştırmalarına disiplinlerarası bir yaklaşım sunmaktadır. Proje, tirozinaz inhibisyonuna dayalı in vitro yaklaşımların ve biyosensör teknolojilerinin geliştirilmesinde önemli deneyimler kazandırarak, sonraki aşamalarda in vivo sensör sistemlerinin tasarım ve uygulanması için sağlam bir temel oluşturmayı amaçlamaktadır. Bu yeni tirozinaz inhibitörlerinin potansiyel ilaç adayları olarak tanımlanması, yeni terapötik stratejilerin geliştirilmesine katkıda bulunabilirken, biyosensör de ilaç taraması ve nörokimyasal analiz için hızlı ve uygun maliyetli bir araç olarak hizmet edebilir. Bu nedenle, Parkinson hastalığının gerçek zamanlı ve hassas izlenmesini sağlayan ileri teknoloji sensörlerin geliştirilmesi, klinik uygulamalara entegrasyonunda geniş kapsamlı bir etki yaratacaktır. Ayrıca, bu bulgular, tirozinaz inhibisyonunun kritik bir rol oynadığı melanoma veya oksidatif strese bağlı diğer nörodejeneratif bozukluklar gibi durumlara kadar uzanan daha geniş uygulamalara sahip olabilir.