Akademik Veri Yönetim Sistemi
Baykal A. T. (Yürütücü), Özdemir Ö., Şahin F., Karayel Başar M., Tekin N.
TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2026 - 2028
Bağırsak mikrobiyotası, konak organizmanın sindirim, bağışıklık, metabolizma ve nörolojik süreçlerinde kritik rol oynayan, simbiyotik mikroorganizma topluluklarından oluşur. Doğumla birlikte şekillenmeye başlayan bu ekosistem; beslenme, antibiyotik kullanımı, yaşlanma ve çevresel faktörlerle değişim gösterebilir. Son yıllarda yapılan çalışmalar, bağırsak mikrobiyotasının yalnızca gastrointestinal sistem sağlığını değil, aynı zamanda merkezi sinir sistemi fonksiyonlarını da etkilediğini ortaya koymuş ve “bağırsak-beyin ekseni (BBE)” kavramını gündeme getirmiştir. Mikrobiyota kaynaklı metabolitlerin (SCFA, triptofan türevleri, serotonin, GABA, dopamin öncülleri vb.) vagus siniri, immün yollar ve hormonal mekanizmalar aracılığıyla beyin fonksiyonlarını etkilediği; disbiyozisin ise Alzheimer hastalığı (AH) gibi nörodejeneratif süreçlerde kritik rol oynayabileceği gösterilmiştir. Alzheimer hastalığı, dünyada milyonlarca kişiyi etkileyen, ilerleyici hafıza kaybı, bilişsel bozukluk ve davranışsal değişikliklerle seyreden bir nörodejeneratif hastalıktır. Patofizyolojisinde amiloid beta birikimi, tau proteini hiperfosforilasyonu, nöroinflamasyon ve mikrobiyota kaynaklı immün yanıtların etkili olduğu düşünülmektedir. Nitekim, Alzheimer’lı bireylerde inflamasyonu artırıcı Proteobacteria türlerinde artış ve anti-inflamatuar Firmicutes türlerinde azalma bildirilmiştir. Fare modellerinde de benzer şekilde disbiyozis ile artmış bağırsak geçirgenliği, inflamatuar sitokin salınımı ve mikroglial aktivasyon arasında bazı ilişkiler bulunmuştur. Bu veriler, bağırsak mikrobiyotası manipülasyonunun Alzheimer tedavisinde umut vadeden bir strateji olabileceğini düşündürmektedir. Bu bağlamda, fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT), ekosistem bütünlüğünü sağlayan en kapsamlı yöntemlerden biridir. Son yıllarda yapılan deneysel çalışmalar, FMT’nin Alzheimer modellerinde bilişsel fonksiyonları iyileştirdiğini, amiloid beta patolojisini azalttığını ve nöroinflamasyonu baskıladığını göstermektedir. Ancak, bu etkilerin beyindeki moleküler ve mekânsal düzeyde nasıl gerçekleştiği büyük ölçüde bilinmemektedir. Projemizin temel amacı, 5XFAD Alzheimer fare modeli kullanılarak Alzheimer ve sağlıklı fareler arasında gerçekleştirilecek çift yönlü FMT’nin beyindeki proteomik, lipidomik, glikomik ve metabolomik değişimlerini kapsamlı ve mekânsal olarak ortaya koymaktır. Çalışmada, sağlıklı 3 aylık farelerden alınan mikrobiyota, 5XFAD Alzheimer farelerine (3., 6. ve 9. ay dönemlerinde), 9 aylık 5XFAD Alzheimer farelerinden alınan mikrobiyota ise sağlıklı farelere aktarılacaktır. FMT’nin başarıyla gerçekleştiğini doğrulamak için tüm gruplardan toplanan dışkı örneklerinde shotgun metagenomik sekanslama yapılacak ve mikrobiyal kompozisyon detaylı olarak analiz edilecektir. Bilişsel testlerin ardından farelerden elde edilen beyin dokuları iki farklı analiz akışına yönlendirilecektir. İlk olarak, tüm beyin üzerinden alınan koronal kesitlerde MALDI-IMS tabanlı mekânsal proteomik, lipidomik, glikomik ve metabolomik analizler gerçekleştirilecektir. Paralel olarak, aynı hayvanlardan elde edilen beyinler hipokampüs, korteks ve serebellum bölgelerine ayrılacak; bu ayrılmış bölgelerde NMR tabanlı metabolomik ve LC-MS tabanlı proteomik analizler yapılacaktır. Ayrıca, immünohistokimya doğrulamaları ile elde edilen bulgular desteklenecektir. Bu tasarım sayesinde hem mekânsal bütünlük korunarak moleküler dağılımlar yüksek çözünürlükte haritalanacak, hem de bölgesel omik analizlerle Alzheimer patolojisinin doku-spesifik boyutu ayrıntılı olarak ortaya konacaktır.Bu proje, Alzheimer patogenezinde mikrobiyotanın rolünü derinlemesine incelemesi, FMT’nin beyin dokusundaki çok boyutlu etkilerini ortaya koyması ve shotgun metagenomik analiz ile mikrobiyota transferinin doğrulanmasıyla literatürde ilk olma niteliği taşımaktadır. Elde edilecek bulgular, Alzheimer’ın bağırsak mikrobiyota temelli tedavi stratejilerinin geliştirilmesine ve klinik uygulamalara giden yola önemli katkılar sağlayacaktır