Nanokor Bazlı Anti-Inflamatuvar İlaç Geliştirilmesi

Erman M. B. (Yürütücü), Bayram Akçapınar G., Gül A.

TÜSEB B Grubu AR-GE Projesi, 2025 - 2027

Proje Türü: TÜSEB B Grubu AR-GE Projesi
Başlama Tarihi: Aralık 2025
Bitiş Tarihi: Aralık 2027

Proje Özeti

Ailesel Akdeniz Ateşi (FMF-AAA), ülkemizde sıklıkla görülen genetik kökenli bir otoenflamatuvar hastalıktır. Nadir hastalık olarak tanımlanmış olsa da ülkemizdeki hasta ve taşıyıcı sayısı oldukça yüksektir (1:1000) ve karşılanmamış tıbbi tedavi ihtiyacına sahip ve Türkiye özelindeki hastalıklar arasında sayılmaktadır. AAA hastalığı Colchicum autumnale bitkisinden elde edilen kolşisin ve inflamatuvar IL-1R sinyalini baskılayan üç biyolojik tedavi ajanı (anakinra, kanakinumab ve rilonasept) ile tedavi edilmektedir. Bu ilaçların yüksek maliyetleri, tedarik zincirlerindeki zorluklar ve ilaca duyarsız hastaların varlığı, yeni nesil biyolojik ilaçların geliştirilmesini gerektirmektedir. Laboratuvarımızda, TÜBİTAK 1004 projesi kapsamında geliştirdiğimiz anti-IL1R1 nanokor proteinlerinin de bu tedavilere eklenmesi için çabamız sürmektedir. Bu nanokorların fikri mülkiyetini korumak amacıyla patent başvuru sürecimiz devam etmektedir. Nanokorlar, devegillerin (llama, alpaka ve deve) tek zincirli antikor proteinlerinden üretilen yeni nesil, küçük ve stabil afinite proteinleridir. Laboratuvarımız nanokor teknolojisini ülkemizde erken benimseyenler arasındadır. Halen dört değişik biyolojik hedefe karşı nanokor üretmiş bulunuyoruz. Sunmuş olduğumuz bu projede, geliştirdiğimiz anti-IL1R1 nanokorların klinik aşamaya gelmesi için gerekli olan preklinik araştırmaları gerçekleştirmek istiyoruz.

Ülkemizde biyolojik ilaç üretimi önündeki en kritik engellerden biri laboratuvar skalasından endüstriyel skalaya geçme aşamasıdır. Öncü çalışmalarımızda nanokorlarımızı E.coli periplazmında ürettik. Ancak bu proteinlerin daha büyük skalada üretimi için Pichia pasteuris ve CHO üretim sistemleri gerekmektedir. Bu projede, anti-IL1R nanokorları bu sistemlerde üretip verim arttırmayı hedefliyoruz.

İlaç geliştirme çabasında laboratuvar skalasından klinik aşamaya geçmeyi zorlaştıran kritik engellerden biri uygun hayvan modelleridir. Elde ettiğimiz nanokorlardan bazıları fare ve insan IL1R proteine bağlanırken bazıları sadece insan reseptörüne bağlanmaktadır. Bu moleküllerin in vivo etkisini sınayacak fare modelleri literatürde eksiktir. Bu nedenle bu projede insan IL1R proteinini kodlayan geni fare IL1R gen lokusuna “knockin” olarak yerleştireceğimiz yeni bir transgenik fare modeli geliştireceğiz. Bu fareler, doğru dokularda ve seviyelerde doğala özdeş, insan IL1R1 reseptörünü ifade ederek yeni bir enflamasyon modeli olacaktır. Bu modelin enflamasyon araştırmacıları ve farma şirketlerinin de ilgisini çekeceğini düşünüyoruz.

2024 yılında Nobel Ödülü alan Demis Hassabis ve David Baker’ın gruplarının öncü olduğu, doğada ifade edilmeyen yapay proteinlerin yapay zeka algoritmaları ile geliştirilmesi biyolojik ilaç tasarımında çığır açmıştır. Bu güncel yaklaşım ile Alphafold, Rosettafold, Bindcraft ve Bolz gibi algoritmalar kullanarak IL1R1 reseptörüne bağlanan küçük yapay proteinler de tasarlayacağız. Bu moleküllerin aktivitelerini lamalardan elde ettiğimiz nanokorlar ile karşılaştırmayı hedefliyoruz.