Akademik Veri Yönetim Sistemi
ÖZAL İLDENİZ T. A. (Yürütücü), COŞKUN G. P., KANLIDERE Z., MOZİOĞLU E., SANCAK B., ÜNÜBOL N., et al.
TÜBİTAK Projesi, 2021 - 2021
Günümüzde çok ilaca dirençli bakterilerle ortaya çıkan hastane enfeksiyonları hastanede yatan hastaların ölüm nedenleri arasında önemli bir yer tutmaktadır. Bu enfeksiyonların en sık karşılaşılan etkenleri arasında metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) ve vankomisine dirençli enterokoklar (VRE) yer almaktadır. Penisilin ve sefalosporin gibi bakteri duvar sentez inhibitörü beta-laktam antibiyotikler, uzun yıllar stafilokok ve enterokoklar ile oluşan enfeksiyonların tedavisinde başarı ile kullanılmıştır. Bu antibiyotikler bakterilerin hücre duvar sentezinde peptidoglikan zincirlerinin çapraz bağlarını kuran penisilin bağlayan protein (PBP)’leri inhibe etmektedir. S. aureus’ta ortaya çıkan beta-laktamaz enzimi penisiline karşı direnç oluşturunca bu enzime dirençli metisilin ilacı geliştirilmiş ancak S.aureus mecA adı verilen bir geni genomuna katıp PBP2a adı verilen yeni bir PBP üreterek metisiline ve bilinen tüm beta-laktam antibiyotiklere dirençli hale getirmiştir. PBP2a’nın beta-laktam grubu antibiyotiklere PBP’ye kıyasla çok daha düşük afinite gösterdiği belirlenmiştir. Enterokoklar genellikle mutasyonlar ile PBP’lerinde oluşan değişiklikler ile beta-laktam antibiyotiklere direnç kazanmaktadır. Beta-laktamazların da bu direnç oluşumuna katkısı gösterilmiştir. Beta-laktamlara dirençli stafilokok ve enterekoklarda en etkili ilaçlardan birisi Vankomisin olmuştur. Vankomisin etkisini PBP’lerin birbirine bağladığı pentapeptitlerin ucundaki yer alan D-Alanin-D-Alanin (D-Ala-D-Ala) amino asitlerine bağlanarak PBP’lerin çapraz bağları kurmasını engeller. Önce enterokoklar daha sonra da stafilokoklar bu D-Ala-D-Ala gruplarını D-Ala-D-Laktat gruplarına çevirerek vankomisinin bağlanmasını engellemiş ve böylece direnç kazanmıştır. Bu projenin danışmanları Prof. Dr. Banu Sancak ve Prof. Dr. Tanıl Kocagöz ve araştırmacı Dr. Öğretim Üyesi Zeynep Kanlıdere TÜBİTAK tarafından desteklenen bir proje ile dünyada ilk kez vankomisine dirençli enterokok (VRE) ve stafilokoklarda (VRS) öngördükleri gibi D-Ala-D-Lak değişimine paralel PBP’lerin aktif bölgeleri çevresinde amino asit değişiklikleri saptamışlardır. PBP’lerdeki yapısal değişikliklerin ortaya konulması ile bu mutasyonlu yapılar ilaç geliştirme için yeni hedefler olarak ortaya çıkmıştır. Bu yeni önerilen projede VRE ve VRS PBP’lerinin mutasyonlu yapılarını inhibe edebilecek peptit yapıda ve beta-laktam antibiyotiklere benzer moleküller ilk önce moleküler modelleme yöntemlerinden yanaşma (“docking”) çalışmaları ile rasyonel olarak tasarlanacak daha sonra bu moleküller sentezlenerek yeni antibiyotik özellikli peptit moleküller geliştirilmeye çalışılacaktır. İlaç moleküllerinin tasarlanmasında moleküler modelleme yönteminin kullanılacak olması ve ilaçların vankomisin dirençli PBP’ler için tasarlanacak olması bu projenin özgün olmasını sağlamaktadır. VRE ve VRS’ler genelde tüm bilinen antibiyotiklere dirençli olduğu ve hastanelerde önemli oranda ölümlere yol açtığı için bu enfeksiyon etkenlerine karşı yeni ilaç geliştirilmesi çok büyük önem taşımaktadır.