Kemoterapi Sürecinde Kullanılan Isı Uygulamasına Karşı Hücresel Savunma Mekanizmalarının Rolü

TÜBİTAK Projesi, 2015 - 2016

Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
Başlama Tarihi: Temmuz 2015
Bitiş Tarihi: Mart 2016

Proje Özeti

Kanser tedavisinde kullanılan birçok yaklaşımda kanser hücrelerinde farklı açılardan hasar oluşturarak ölüme götürmek esastır. Bunun için başlıca hedefler seçilerek terapi süreci başlatılır ve hasta üzerindeki sonuçları gözlemlenir. Oluşturulan hasarlar arasında hücre içerisindeki lipid, DNA ve protein gibi moleküllerin oksidatif modifikasyonu da yer almaktadır. Normal hücrelerde bu modifikasyonlar belli bir dereceye kadar antioksidan mekanizmalar ile düzeltilebilirken kanser hücrelerinde antioksidan sistemlerin normal hücrelere nazaran çok daha aktif olması nedeniyle hasarlar daha hızlı düzeltilir ve tedaviye karşı direnç gelişebilir. Bu projede amaç, kanser tedavisinde kullanılan bir yöntem olan ısı uygulamasında kanser hücrelerinde meydana gelecek hasar ile savunma mekanizmalarının devreye girmesi arasındaki dengenin saptanmasıdır.

Kanser tedavisinde ısı uygulaması, son yıllarda birçok ülkede uygulanmakta olan ve özellikle kemoterapi ve radyoterapi uygulaması yanında tedavinin etkinliğini artıracağını düşünülerek hastaların belli sürelerde yüksek sıcaklıkta tutulmasıyla gerçekleştirilen bir terapi çeşididir. Kilinikte kullanımı kanser hastalığının son evresinde olmakta olup, yan etkileri tam bilinemediği için erken evrelere çekilmemiştir. Halen klinikte kullanımında fayda olabileceği düşünülürken, aynı zamanda deneysel çalışmaların sonuçları beklenmektedir.

Kanser terapisinde uygulamaya karşı hücrelerin geliştirdiği direnç önemli bir sorun haline gelmektedir. Kemoterapi ve radyoterapi uygulamalarında hücrede meydana gelen oksidatif hasarlar ve bunlara karşı indüklenen savunma mekanizmaları bu açıdan önem arz etmektedir. Oksidatif hasarlar sonucu birçok molekül arasında protein hasarı hücredeki homeostazın bozulması açısından önemlidir. Protein oksidasyonu sonrası hücre, hasarlı proteinler üzerine farklı savunma mekanizmalarını devreye sokar. Bunlardan kısıtlı sayıda tamir mekanizmalarının yanısıra yıkım mekanizması olan proteazomal sistem önemli bir rol oynamaktadır. Diğer bir nokta da yaptığımız önceki çalışmalardan da edinilen sonuçlara göre kanser hücrelerinde bu yıkım mekanizması normal sağlıklı hücreye göre oldukça aktif durumdadır.

Proteazomal yıkım hücrede farklı mekanizmalarla regüle edilebilmektedir ve ısı şok proteinleri de bu regülasyonda önemli rol oynamaktadır. Özellikle ısı şok proteini 40, 70 ve 90 proteazomal yıkım prosesinde yer almaktadır. Bu noktada, kanser hücrelerinde uygulanan ısı uygulaması ile indüklenebilecek olan ısı şok proteinlerinin proteazom aktivitesini artırabileceği ve bu nedenle bu hücrelerde diğer terapilere olumlu etkisinin yanısıra olumsuz etkiye neden olabileceği düşünülmektedir. Planlanan çalışma, proteazom ve ısı şok proteinlerinin ekspresyonunda önemli rolü olan Nrf2 (NF-E2-related factor 2) proteini üzerinden detaylandırılacaktır. Isı şok uygulaması ile hippokampal tümör hücrelerinde Nrf2 aktivasyonu yanında ısı şok proteinleri ve proteazom aktivitesi üzerindeki etkiler gözlemlenecektir. Bu hücre hattı daha önce yayınlanan bir çalışmamızda proteazom aktivitesi normal hücrelere göre oldukça yüksek olduğu bulunan bir hücre hattıdır. Ayrıca ön deneylerimizde Nrf2'nun aktive olduğu da gözlenmiştir. Elde edilen sonuçlar, Nrf2 faktörünün susturulması yapılarak ısı şok proteinleri/proteazom aktivitesi üzerindeki etkisi gözlemlenerek doğrulanacaktır.

Tüm bunlar birarada düşünüldüğünde klinikte ısı uygulamasının yan etkilerine dair bu kadar az bilgi bulunması ve ısı uygulamasında meydana gelen moleküler mekanizmalarının aydınlatılmasına dair gereksinim bu çalışmaya özgün bir değer katmaktadır.

Bu projede ulaşılmak istenen hedef, klinikte uygulanan ısı uygulamasının hücresel düzeyde etkilerini kanıtlamaktır. Bu şekilde uygulamanın hücre bazında savunma mekanizmaları üzerindeki etkisi kanıtlandığında, klinik örnekleri ile çalışmaya devam edilmesi planlanmaktadır. Elde edilecek sonuçların hem literatüre hem de kliniğe önemli katkısının olacağı düşünülmektedir.