Auto-AMP: Derin Öğrenme ile Otomatik Antimikrobiyal Peptid Tanıma

Türkiye Sağlık Enstitüleri Başkanlığı (TÜSEB) Araştırma Projesi, 2020 - 2022

Patojenik mikroorganizmalar, antibiyotiklere; antibiyotiklerin araştırılma, geliştirilme ve piyasaya sürülme hızlarından çok daha yüksek

bir hızla direnç geliştirmekte ve bu antibiyotikleri hızla etkisiz kılmaktadır(Ventola, 2015). Yaygın kullanımdaki antibiyotiklerin

üretilmesi için, fikir aşamasından piyasaya sürülme noktasına kadar gereken maliyetler insan gücü ve para anlamında oldukça

fazladır(DiMasi vd., 2003). Antimikrobiyal peptidler(Lewies vd., 2019; Zasloff, 2002), yaygın kullanımdaki antibiyotiklere kıyasla

piyasaya sürülmesi daha hızlı, daha ucuz ve bir o kadar etkili terapötik alternatiflerdir(Shuai Wang vd., 2016). Antimikrobiyal peptidler

üzerinde bilimsel araştırmalar ve Ar-Ge çalışmaları yıllar boyu yapıldıkça, özellikle son 10 yılda, bu alandaki ulaşılabilir veri, açık

erişimli veri tabanlarında birikmiştir(Fan vd., 2016; Jhong vd., 2019; H.-T. Lee vd., 2015; Pirtskhalava vd., 2016; Singh vd., 2016;

Thomas vd., 2010; G. Wang vd., 2016; Zhao vd., 2013). Bu birikim, sekans üzerinden otomatik antimikrobiyal peptid tanınmasını

problemi için makine öğrenmesi kullanan hesaplamalı yöntemlerin geliştirilebilmesini mümkün kılmıştır(Fjell vd., 2009; Meher vd.,

2017; Veltri, 2015; Veltri vd., 2017; Xiao vd., 2013). Makine öğrenmesi yöntemleri geliştirilmeye başlanmadan önce sekans bazlı

algoritmik yöntemler geliştirilmiş ama bu algoritmaların başarımları, çokca anote edilmiş veriden yararlanabilen makine öğrenmesi

temelli yöntemlere kıyasla daha düşük seviyede kalmaktadır. Son yıllarda, makine öğrenmesinin bir alt kolu olan derin öğrenme

yaklaşımları, antimikrobiyal peptid tanıma problemi üzerindeki başarımı arttırmak için de önerilmiştir(Nagarajan vd., 2018; Veltri vd.,

2018; Witten ve Witten, 2019). Fakat; bunların hepsi temel yapay sinir ağı mimarilerini, basit protein reprezentasyonları ile

kurgulayarak probleme yaklaşmışlardır. Yakın zamanda, derin dil modeli tabanlı derin reprezentasyonların, doğal dil işleme alanındaki

birçok problemde oldukça iyi başarım elde ettiği gösterilmiştir(Young vd., 2018). Protein sekansları da yaşamın dilinden üretilen

cümleler olarak düşünülebileceği için(Heinzinger vd., 2019), derin dil modeli tabanlı derin reprezentasyonlar(Devlin vd., 2018; Peters

vd., 2018; Yang vd., 2019) ve SMILES notasyonu(O’Boyle, 2012; Toropova vd., 2018) tabanlı derin reprezentasyonlar(Öztürk vd., 2018;

Sheng Wang vd., 2019), bu projede antimikrobiyal peptid tanıma başarımını arttırmak için önerilerek denenecektir. Çapraz validasyon

(Refaeilzadeh vd., 2009) sonuçlarına göre en yüksek başarımı veren parametrelere sahip olan model, UniPROT(Bateman vd., 2017;

“UniProt”, 2019) ve UniMES (EBI Metagenomik Portal)(Bateman vd., 2017; EMBL-EBI, 2019) protein veri tabanlarındaki sekansları

tarayarak antimikrobiyal özellik gösterebilecek, daha önce tanımlanmamış yeni peptidler tanımaya çalışılacaktır. Taranarak bulunan

adaylar, önceden belirlenmiş; yapısal özelikler, fiziko-kimyasal özellikler, aminoasit kompozisyonu, alan/motif kompozisyonu,

termodinamik özellikler gibi karakteristikleri göz önünde bulundurularak kendi içinde sıralanacak. En yüksek sıralamaya sahip 20 tane

peptid; sentezlendikten(Merrifield, 1985) sonra antimikrobiyal özellik gösterip göstermedikleri(Wiegand vd., 2008), antifungal özellik

gösterip göstermedikleri(Roscetto vd., 2018), biyofilm azaltma etkileri(Jin vd., 2003), sitotoksik etkileri(“Cell Counting Kit - 8 96992”,

2019) ,hemolitik aktiviteleri(Oddo ve Hansen, 2017) ve proteolitik kararlılıkları(Boge vd., 2017) yönünden in vitro olarak test

edilecektir. Bu testler sonrasında, antimikrobiyal özellik gösterdiği tespit edilen peptidlerin çalışma mekanizmaları analiz edilecektir

(Unubol vd., 2017). Bu doğrultuda, sürekli güncellenen büyük veri tabanlarındaki protein sekanslarını tarayarak otomatik bir biçimde

yeni potansiyel antimikrobiyal peptid sekanslarını tanıyabilecek, Auto-AMP isimli, derin öğrenmeye dayalı bir yazılım aracı

geliştirilmesi amaçlanmaktadır.