İmmün-kontrol noktası baskılayıcı reseptörlerin yüzey seviyelerini ve aktivitelerini kontrol eden mekanizmaların keşfi

TÜBİTAK Projesi, 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı, 2025 - 2028

Proje Türü: TÜBİTAK Projesi
Destek Programı: 1001 - Bilimsel ve Teknolojik Araştırma Projelerini Destekleme Programı
Başlama Tarihi: Ağustos 2025
Bitiş Tarihi: Ağustos 2028

Bağışıklık sistemi hücrelerinin kanser hücrelerine saldırma kabiliyetini arttıran immünoterapötik yaklaşımlar en güncel

tedavi teknolojileridir. Bu çalışmada iki değişik yaklaşım (temel bilimsel ve uygulamalı) ile araştırmalar yürüterek kanser

bağışıklık yanıtlarını kontrol eden mekanizmaları aydınlatmayı ve bunlara karşı etkin yeni immünoterapötik ilaç olarak

kullanılabilecek proteinler geliştirmeyi hedeflemekteyiz. PH-BEACH ailesi proteinlerin T lenfosit baskılayıcı reseptör olan

Cytotoxic T-lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA4)'ün yüzey seviyesini kontrol ettiği çok iyi bilinmektedir. Bağışıklık

sisteminin fonksiyonunu çalışırken Lipopolysaccharide (LPS)-responsive Beige-like Anchor (LRBA) proteini gibi PH-

BEACH bölgesi barındıran sitoplazmik adaptör proteinlerinin, sadece CTLA4 protein seviyelerini değil, Poliovirus

Receptor Related Immunoglobulin Domain Containing (PVRIG) gibi lenfosit plasma membran proteinlerinin de yüzeyde

ifadesini kontrol ettiğini keşfettik. Bu projede PH-BEACH gen ailesinin farklı bireylerini (LRBA, LYST, NBEAL2)

çalışarak, immün baskılayıcı reseptörler üzerindeki kontrol mekanizmalarını anlamaya çalışacağız. Lrba geninde

mutasyon taşıyan hasta kan örneklerinde (PBMC) değişen reseptör ifade seviyelerini ve hücre popülasyonlarını

belirlemek için yüksek içerikli (high content) akım sitometre immünofenotipleme deneyleri yapacağız. Sağlıklı

bireylerden alınan PBMC örneklerinde CRISPR/Cas9 genom mühendisliği yaparak PH-BEACH ailesi genlerin

mutasyona uğradığı model sistemler geliştireceğiz ve biyokimyasal deneyler ile bu mutasyonların etkilerini anlamaya

çalışacağız. T lenfosit ve doğal öldürücü NK hücrelerinde PVRIG kontrol mekanizmaları bozulduğunda kanser

hücrelerini tanıma ve öldürme fonksiyonlarındaki farklılıkları belirleyeceğiz. Son olarak PVRIG proteinine yüksek afinite

ile bağlanan ve antagonist görevi yapan nanokor proteinleri geliştireceğiz. Laboratuvarımızda kurduğumuz akış planını

uygulayarak (llama enjeksiyonu, faj teşhir, maya teşhir, bakteri ifadesi ve saf protein üretimi ve afinite ölçümü) anti-

PVRIG nanokor klonları tarayacağız. Yaratacağımız belirteçlerin ileride kanser immün-kontrol noktası baskılayıcı ilaçlara

alternatif ya da yanlarında eş terapiler olarak geliştirilebileceğini öngörüyoruz.