Akademik Veri Yönetim Sistemi
Vakıf, 2024 - 2025
Albümin insan
vücudunda en çok bulunan proteinlerden biridir, total plasma proteininin
yaklaşık %65'ini oluşturmaktadır. Albüminin %40'ı damar içi sıvıda yer alırken;
%60'ı ekstraselüler boşlukta bulunmaktadır. Damar içi onkotik basıncın
sağlanmasında, hormonların, yağ asitlerinin, metallerin ve ilaç moleküllerinin
taşınmasında rol oynar. İskemik ataklar sırasında oluşan oksidatif stres,
reaktif oksijen türleri ve asidoz gelişimi albümin molekülünün N-terminal
ucunda yapısal değişikliklere sebep olmakta ve metallere bağlanma affinitesini
azaltmaktadır. Bu yapısal değişiklik sonucunda oluşan albümin molekülüne iskemi
modifiye albümin ismi verilmektedir.
Antrasiklin grubu kemoterapötikler lösemi, lenfoma ve diğer solid tümörlerin tedavisinde sıklıkla kullanılmaktadır. Antrasiklinlerin en önemli yan etkisi kardiyotoksisitedir. Reaktif oksijen radikalleri oluşturarak, apoptozisi indükleyerek ve DNA hasarı oluşturarak, antrasiklinlerin kardiyak fonksiyonları bozabildiği bilinmektedir. Antrasikline bağlı miyokardda oluşan oksidatif stresin de iskemi modifiye albümini artıracağı ve bu hasarı öngörmede etkili bir ajan olabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmanın amacı; akut myeloid lösemi (AML) ve akut lenfoblastik lösemi (ALL) tedavisi alan pediatrik hastalarda antrasikline bağlı kardiyotoksitenin değerlendirilmesinde iskemi modifiye albümin düzeyinin tanısal ve prognostik önemini ve alınan antrasiklin dozu ile iskemi modifiye albümin düzeyinin ilişkisini araştırmaktır.
Çocukluk çağı
kanserleri nadir görülmelerine rağmen 15 yaş altındaki çocuklarda izlenen
morbidite ve mortalitenin en sık nedenlerinden birisidir. Sağlık Bakanlığı
2017 yılı kanser istatistik verilerine göre 0-14 yaş arası çocuklarda çocukluk
çağı kanserlerinin %33.8’ini lösemiler oluşturmaktadır. Lösemiler genetik
anomallik içeren hematopoietik hücrelerin klonal proliferasyonu ile oluşan
malignitelerdir.
Akut ve kronik
lösemi ayrımı hastanın tedavisiz yaşam süreci ile ilişkilidir. Bununla
birlikte akut lösemide immatür hematopoetik veya lenfoid öncü hücrelerin hâkim
olduğu, kronik lösemide ise matür kemik iliği elemanlarının hakim olduğu
bilinmektedir. Akut lösemiler çocukluk çağında daha sık görülmektedir ve
sitolojik, immunohistokimyasal, sitogenetik ve moleküler özelliklerine göre akut
lenfoblastik lösemi(ALL) ve akut myeloblastik lösemi(AML) olarak
sınıflandırılır. Çocukluk çağında
lösemilerin %75’ini ALL oluşturmaktadır. Normal kemik iliğinde hematopoetik
kök hücreler, myeloblastlar, lenfoblastlar ve eritroid, miyeolid ve megakaryositer
serinin olgun hücreleri görülmektedir. Periferik kanda ise normalde yine bu
serilerin sadece olgun şekilleri bulunmaktadır. Akut lösemi patogenezinde
ise lösemik blastların normal kemik iliği hücrelerinin yerini alması ve
kontrolsüz çoğalmaları rol almaktadır, kemik iliğinde %20’den fazla blast
izlenmesi ile tanı konulur. Akut lösemide kemik iliğinde izlenen blastların;
lenfoblast ve myeloblast olmasına göre ALL ve AML olarak ayrılmaktadır. Aşırı çoğalan, anormal ve işlevsiz lösemik blastlar periferik kana, diğer
dokulara ve retiküloendotelyal sisteme yayılarak akut lösemiye özgü klinik
tablonun oluşmasına yol açmaktadır.
Hastalar ALL’de
genellikle; hastalığın sistemik etkisine bağlı olan ateş (%60), yorgunluk
(%50), solukluk (%40) gibi nonspesifik bulgularla hastaneye başvurmaktadır.
Ayrıca lenfoblastların kemik iliği ve diğer dokulara yayılımından kaynaklı
kemik ağrısı, karın ağrısı, organomegali, solunum sıkıntısı, kanamalar ve
nötropeniye bağlı enfeksiyon bulguları da ALL kliniğinde sık izlenmektedir. AML’de hastaların çoğunda kemik iliği ve ekstramedüller lösemik infiltrasyona
bağlı bulgular ön planda görülmektedir. Anemi, lökopeni, trombositopeni sıktır.
Ateş, solukluk, halsizlik, kanama, kemik ağrısı, kilo kaybı ve enfeksiyon
bulguları izlenebilir.
Son yıllarda yoğun
kemoterapi protokollerinin uygulanışı, destek tedavilerinin iyileştirilmesi ve
enfeksiyonların kontrol altına alınabilmesiyle birlikte lösemili hastalarda erken
ölümler azalmış; 5 yıllık sağkalım oranı 1970’li yıllarda %70’ler civarındayken
günümüzde %90’lara kadar artmıştır. Sağ kalım oranlarının artışıyla birlikte;
tedaviye bağlı komplikasyonların görülme oranları artmakta ve hastaların bu
komplikasyonlara bağlı ölüm oranlarının yükseldiği izlenmektedir.
Antrasiklinler
çocukluk çağı lösemi, lenfoma ve diğer solid tümörlerin tedavi protokollerinde
sıklıkla kullanılan kemoteröpatik bir ajandır. Etkin ve sık kullanılan bir
tedavi olmasına rağmen özellikle doz bağımlı kardiyak yan etkileri ile öne
çıkmaktadır; bu yan etkiler morbitide ve mortalitenin önemli nedenleridir.
Antrasiklinlere
bağlı kardiyotoksisite patogenezinde oksidatif stresin rol aldığı
düşünülmektedir. Oluşan reaktif oksijen moleküllerinin ve hücre zarı lipid
peroksidasyonunun kardiyomiyosit hasarına yol açtığı öne sürülmektedir. Gelişmekte olan kardiyomiyositlerin daha hassas olduğu ve antrasiklin tedavisi
alan çocuk hastaların antrasiklin kardiyotoksisitesi açısından daha yüksek risk
altında olduğu bildirilmiştir. Antrasiklinlere bağlı kardiyotoksisite
klinikte; akut, erken ya da geç dönemde ortaya çıkabilir. Klinikte;
supraventriküler taşikardiden, sol ventrikül disfonksiyonu, kardiyomyopati ve
kalp yetmezliğine kadar gidebilen tablolar görülmektedir. Ciddi kardiyovasküler
hastalık riskinin artışıyla birlikte
kanser tedavisi tamamlanan çocuklarda ölüm sebepleri arasında kardiyak
hastalıkların ilk sıralara oturduğu gösterilmiştir.
Antrasiklin tedavisi
alan hastalarda kardiyak toksisiteyi erken tespit etmek çok önemlidir.
Günümüzde kardiyak toksisiteyi belirlemede ve hastaların takibinde; kardiyak
biyomarkerlar ve görüntüleme yöntemleri sıklıkla kullanılmaktadır.
Antrasiklinlere bağlı gelişen kardiyotoksisitede kesin tanısal tek bir test bulunmamakla
birlikte; ekokardiyografide sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda (LV-EF)
%10’dan fazla azalma olması ya da LV-EF değerinin %53’ün altında ölçülmesi
kardiyotoksisite tanısında kullanılmaktadır. Aynı zamanda kardiyak
biyomarkerların yüksek izlenmesi ve elektrokardiyografik değişiklikler de
tanıyı desteklemek için kullanılan diğer parametrelerdir.
Albümin çoğunluğu
karaciğerden sentezlenen, kan dolaşımında ve ekstraselüler boşlukta bulunan
multifonksiyonel bir globular proteindir. Plasma onkotik basıncının oluşumunda,
hormonlara, ilaç moleküllerine, yağ asitlerine ve metallere bağlanarak bu
moleküllerin kanda taşınmasında görev alır. İskemik koşullar altında albümin
molekülünün bazı değişikliklere uğradığı gösterilmiştir. Albümin molekülünün
N-terminal ucu
biyokimyasal değişikliklere karşı hassastır. İskemi sırasında gelişen oksidatif
stres ve reaktif oksijen moleküllerinin etkisiyle albüminin N-terminal ucunda
bozulma gerçekleşir. Buna bağlı olarak albüminin geçiş metallerine; özellikle
kobalta olan bağlanma affinitesinde azalma görülür. Oluşan bu varyant albümin
iskemi modifiye albümin (İMA) olarak adlandırılmaktadır ve miyokardiyal
iskeminin erken evrelerinde oluşması nedeniyle; kalıcı miyokardiyal nekroz
gelişmeden serumda saptanabilir. İMA; miyokardiyal iskemi için Amerika Birleşik
Devletleri Gıda ve İlaç Dairesi tarafından onaylanan ilk serum belirtecidir.
Antrasiklinlerin de
reaktif oksijen radikalleri oluşturarak, apoptozisi indükleyerek ve DNA hasarı
oluşturarak, kardiyak fonksiyonları bozabildiği bilinmektedir. Antrasikline
bağlı miyokardda oluşan oksidatif stresin de iskemi modifiye albümini
artıracağı ve kalıcı miyokard hasarını öngörmede etkili bir ajan olabileceği
düşünülmektedir.
Bu çalışma ile pediatrik
onkoloji kliniğine başvuran ALL ve AML tanısı ile antrasiklin tedavisi alan
hastalarda; antrasikline bağlı kardiyotoksitenin değerlendirilmesinde İMA
düzeyinin tanısal ve prognostik önemi ve alınan antrasiklin dozu ile İMA düzeyi
arasındaki ilişki ortaya konulmak istenmektedir.