Baykal A. T. (Yürütücü)
Diğer Uluslararası Fon Programları, 2016 - 2019
Alzheimer Hastalığı (AH), yaşlı insanlarda görülen demansın en genel
formudur ve bilişsel kayıp, davranış bozuklukları ve ölümle karakterize
nörodejeneratif bir hastalıkdır. Dünyada 18 milyon insanın Alzheimer hastası
olduğu ve 2050 yılına kadar hasta sayısının 70 milyona çıkacağı açıklanmıştır.
AH, sürekli ilerleyen ve kötüleşme gösteren bir hastalıktır ve AH’ na sahip
hastaların büyük çoğunluğu sürekli bakıma ihtiyaç duymaktadır. Bu aşamada
hastalığı yavaşlatacak veya durduracak tedavilerin geliştirilmesi önemli bir
noktadır. Bu yüzden, bu projedeki amaç, Alzheimer hastalığının tedavisi için
doğal bileşiklerin keşfedilmesini sağlamak ve elde edilen bileşiklerin
nörodejenerasyon üzerindeki etkisini kapsamlı bir şekilde araştırmaktır.
AH için birçok çalışma
yapılmış olsa da etiyoloji hala tamamen bilinmektedir. Amiloid-β (Aβ)
depositleri, oksidatif stres, biometal dishomeastazı ve düşük asetilkolin (ACh)
seviyeleri AH patogenezi ile ilişkilendirilmiştir. AH tedavisinde ilerlemek
amacıyla nörodejenerasyon mekanizmasını anlamak ve yeni ilaçlar bulmak için
yoğun çabalar gösterilmiş olsa da, şu anda hastalığı tedavi etmek için yeterli
bir tedavi ajanı bulunmamaktadır. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalar, izole edilen antikolinesteraz özelliğe sahip
alkaloidlerin bu alanda umut vaat ettiğini göstermektedir.
Bu sebeplere dayanarak bu
çalışmadaki hedefler, beş ailevi Alzheimer hastalığı mutasyonunu içeren 5XFAD
fare modelinin kullanılması ile AH’da gözlemlenen nörodejenerasyon oluşumu ve
ilerleyişine alkaloid, izokuinolin ve kumarin doğal
bileşiklerinin etkisini incelemektir. Bu fare modeli, yaşa bağlı motor fenotipi
ve hafıza kayıpları, intranöral Aβ birikimi ve yaşa bağlı aksonal dejenerasyon
göstermesi ile AH çalışmaları için uygun bir in-vivo model olma özelliğine
sahiptir. Doğal kaynaklardan elde edilmiş asetilkolinesteraz inhibitörleri
arasında Amaryllidaceae alkaloidleri, Huperzia alkaloidleri, Isoquinoline
alkaloidleri ve kumarin bileşikleri bulunmaktadır ve çalışmada bu bileşikler
kullanıcaktır. Doğal bileşiklerinin izolasyonun sağlanmasından sonra 5XFAD
farelere uygulamı yapılacak ve proteomik analizler kullanılarak bu bileşiklerin
etkilediği nörodejeneratif mekanizmalarda rol aldığı düşünülen proteinler ve
nöropeptitler tanımlanmaya çalışılacaktır.
Aynı zamanda bu doğal bileşiklerin, tedavi yaklaşımlarında önemli bir
olgu olan kan-beyin bariyerinden geçişi analiz edilecektir. Bununla birlikte,
doğal bileşiklerin bellek bozulması üzerindeki etkisi, Morris su labirenti
deneyi ile gözlemlenecektir.
Bu çalışma, yeni doğal bileşiklerin
keşfi ve bu bileşiklerin 5XFAD farelerde nörodejeneratif etkilerinin
gözlemlenicek olması açısından özgündür. Polonya tarafından izole edilicek,
saflaştırılacak ve tanımlancak bileşikler, laboratuarımızda farelere
uygulanacaktır. Bu çalışma ayrıca henüz kesin bir tedavisi bulunmayan Alzheimer
hastalığına alternatif tedavilerin geliştirilebilmesi için kapsamlı bir
metodoloji olan nanoLC-MS/MS yöntemi kullanılarak yeni tedavi yaklaşımları
oluşturulması ve MALDI görüntüleme metodu ile de ilaçların hedef mekanizmasının
beyinin hangi bölgelerinde etkili olduğunun gözlenmesi açısından da özgündür.
Elde edilecek geniş yelpazeli bilgilerin literatüre ışık tutacağı
düşünülmektedir.