Alzheimer Hastalığı Tedavisine Yönelik Yeni Doğal Bileşiklerin Tanımlanması ve Nörodejenerasyon Üzerindeki Etkilerinin Belirlenmesi


Baykal A. T. (Yürütücü)

Diğer Uluslararası Fon Programları, 2016 - 2019

  • Proje Türü: Diğer Uluslararası Fon Programları
  • Başlama Tarihi: Temmuz 2016
  • Bitiş Tarihi: Temmuz 2019

Proje Özeti

Alzheimer Hastalığı (AH), yaşlı insanlarda görülen demansın en genel formudur ve bilişsel kayıp, davranış bozuklukları ve ölümle karakterize nörodejeneratif bir hastalıkdır. Dünyada 18 milyon insanın Alzheimer hastası olduğu ve 2050 yılına kadar hasta sayısının 70 milyona çıkacağı açıklanmıştır. AH, sürekli ilerleyen ve kötüleşme gösteren bir hastalıktır ve AH’ na sahip hastaların büyük çoğunluğu sürekli bakıma ihtiyaç duymaktadır. Bu aşamada hastalığı yavaşlatacak veya durduracak tedavilerin geliştirilmesi önemli bir noktadır. Bu yüzden, bu projedeki amaç, Alzheimer hastalığının tedavisi için doğal bileşiklerin keşfedilmesini sağlamak ve elde edilen bileşiklerin nörodejenerasyon üzerindeki etkisini kapsamlı bir şekilde araştırmaktır.

         AH için birçok çalışma yapılmış olsa da etiyoloji hala tamamen bilinmektedir. Amiloid-β (Aβ) depositleri, oksidatif stres, biometal dishomeastazı ve düşük asetilkolin (ACh) seviyeleri AH patogenezi ile ilişkilendirilmiştir. AH tedavisinde ilerlemek amacıyla nörodejenerasyon mekanizmasını anlamak ve yeni ilaçlar bulmak için yoğun çabalar gösterilmiş olsa da, şu anda hastalığı tedavi etmek için yeterli bir tedavi ajanı bulunmamaktadır. Ancak son zamanlarda yapılan çalışmalar,  izole edilen antikolinesteraz özelliğe sahip alkaloidlerin bu alanda umut vaat ettiğini göstermektedir. 

         Bu sebeplere dayanarak bu çalışmadaki hedefler, beş ailevi Alzheimer hastalığı mutasyonunu içeren 5XFAD fare modelinin kullanılması ile AH’da gözlemlenen nörodejenerasyon oluşumu ve ilerleyişine alkaloid, izokuinolin ve kumarin doğal bileşiklerinin etkisini incelemektir. Bu fare modeli, yaşa bağlı motor fenotipi ve hafıza kayıpları, intranöral Aβ birikimi ve yaşa bağlı aksonal dejenerasyon göstermesi ile AH çalışmaları için uygun bir in-vivo model olma özelliğine sahiptir. Doğal kaynaklardan elde edilmiş asetilkolinesteraz inhibitörleri arasında Amaryllidaceae alkaloidleri, Huperzia alkaloidleri, Isoquinoline alkaloidleri ve kumarin bileşikleri bulunmaktadır ve çalışmada bu bileşikler kullanıcaktır. Doğal bileşiklerinin izolasyonun sağlanmasından sonra 5XFAD farelere uygulamı yapılacak ve proteomik analizler kullanılarak bu bileşiklerin etkilediği nörodejeneratif mekanizmalarda rol aldığı düşünülen proteinler ve nöropeptitler tanımlanmaya çalışılacaktır.  Aynı zamanda bu doğal bileşiklerin, tedavi yaklaşımlarında önemli bir olgu olan kan-beyin bariyerinden geçişi analiz edilecektir. Bununla birlikte, doğal bileşiklerin bellek bozulması üzerindeki etkisi, Morris su labirenti deneyi ile gözlemlenecektir.

         Bu çalışma, yeni doğal bileşiklerin keşfi ve bu bileşiklerin 5XFAD farelerde nörodejeneratif etkilerinin gözlemlenicek olması açısından özgündür. Polonya tarafından izole edilicek, saflaştırılacak ve tanımlancak bileşikler, laboratuarımızda farelere uygulanacaktır. Bu çalışma ayrıca henüz kesin bir tedavisi bulunmayan Alzheimer hastalığına alternatif tedavilerin geliştirilebilmesi için kapsamlı bir metodoloji olan nanoLC-MS/MS yöntemi kullanılarak yeni tedavi yaklaşımları oluşturulması ve MALDI görüntüleme metodu ile de ilaçların hedef mekanizmasının beyinin hangi bölgelerinde etkili olduğunun gözlenmesi açısından da özgündür. Elde edilecek geniş yelpazeli bilgilerin literatüre ışık tutacağı düşünülmektedir.