Alzheimer Hastalığı'nda Periferal Mitokondriyal Disfonksiyon

Diğer Uluslararası Fon Programları, 2018 - 2020

Proje Türü: Diğer Uluslararası Fon Programları
Başlama Tarihi: Mart 2018
Bitiş Tarihi: Mart 2020

Proje Özeti

Tıptaki gelişmeler, bireylerin yaşam kalitesindeki yükselme ve diğer çeşitli sebepler sonucunda yaşlı nüfusunun arttığı toplumlarda nörodejeneratif hastalıklar en önemli sağlık sorunlarından birini teşkil etmektedir. Bunların içinden Alzheimer Hastalığı (AH), nöronal hasar, demans ve kognitif gerileme ile seyredip ölüme götüren ve yaşa bağlı olarak en yaygın ve en sık görülen nörodejeneratif hastalıktır. Bununla beraber, hastalığa yönelik tedaviler yalnızca semptomatik iyileşme sağlayıp, nöröpatolojik durumu değiştirmeye yönelik tedavilerde eksik kalmaktadır. Bu durumun en temel sebebi Alzheimer hastalığının mekanizmalarının tümüyle anlaşılmış olmamasından kaynaklanmaktadır. Yaşlılığın AH için en büyük risk faktörü oluşu ve 2050 yılına kadar dünyadaki 80 yaş ve üzeri nüfusun 400 milyon kişiye ulaşacağı raporu (Alzheimer’s Association, 2011), bu hastalığın sebeplerinin ve oluşum mekanizmalarının aydınlatılması gibi temel ve klinik araştırmaları birleştiren çalışmaları zorunlu hale getirmiştir.

AH’nin patofizyolojik sürecinin, klinik olarak teşhisinin konulmasından daha önce başladığına ilişkin birçok veri mevcuttur. Nöronal görüntüleme teknikleri ve serebrospinal sıvıya ait biyobelirteçlerin keşiflerindeki gelişmeler, AH’nin patofizyolojik sürecinin davranışsal anormalliklerin saptanabilir hale gelmesinden dahi önce başladığını desteklemektedir. Bunun yanı sıra, patofizyolojik işaretleri taşıyan bir kısım bireylerde hastalık ömür boyu kendini semptomatik olarak göstermemiştir. Çalışmalar mitokondriyal disfonksiyon ve oksidatif stresin AH’nin erken patolojik döneminde rol oynadığını göstermiştir. Mitokondriyal disfonksiyon kaynaklı oksidatif stresin, AH’nin öncül semptomlarıyla ilişkili olduğuna dair ve oksidatif stresin beynin AH’den etkilenen bölgelerini ve perifer beyin bölgelerini etkilediğine dair güçlü kanıtlar bulunmaktadır. Ayrıca, oksidatif hasarın, AH’nin temel patalojik göstergesi olan Aβ plaklarından önce oluştuğu da gösterilmiştir. Bunun dışında immün sistemin ve immün sisteme dahil olan periferik kan hücrelerinin de AH’den etkilendiği düşünülmektedir. Proteomik metodlar da, AH’nin mekanizmasını aydınlatmak için son on yılda sıklıkla kullanılmıştır. Bununla beraber, AH’de periferik hücrelerde oluşan proteomik değişimleri konu alan ayrıntılı çalışmalar nispeten azdır.

Proje, AH’ de gözlemlenen mitokondriyal disfonksiyonun, AH teşhisi konmuş bireylerden alınan kan örneklerinde araştırılmasını içermektedir. Peripheral kan AH çalışmalarında güçlü bir in-vitro model olma özelliğine sahiptir. Projede, AH hastalarından alınan kan örnekleri, fluorescence-activated cell sorting (FACS) analizi ile çeşitli gruplara ayrılacaktır. Bu hücreler ve sağlıklı bireylerden alınan hücrelerde, LC-MS/MS çalışması yapılıp, mitokondriyal proteinlerde ekspresyon farklılıkları tesbit edilecektir. Proteomik deneyler dışında, mitokondriyal disfonskiyonun tayini ve düzeylerinin hesaplanması için, mitokondriyal solunum defekti testi, reaktif oksijen türlerinde miktar testi yapılacaktır. Ayrıca, mitokondriyal disfonksiyon inflamatuvar cevabı tetiklediğinden, periferal kanda genel sitokin taraması yapılması ve miktar farklılıklarının tespitinin yapılması planlanmaktadır. Elde edilen bulgular nörodejenerasyonla ilişkilendirilecektir. Proje, peripheral mitokondriyal disfonksiyon ve nörodejenerasyon arasındaki ilişkinin aydınlatılmasını hedeflemektedir.