Akademik Veri Yönetim Sistemi
BAYKAL A. T. (Yürütücü)
Diğer Uluslararası Fon Programları, 2013 - 2016
Bellek bozuklukları hastalıkları yaĢlı nüfusunun artması ile birlikte giderek daha ciddi bir sağlık sorunu olmaya baĢlamıĢtır. Ġlerleyen yaĢlarda demans içeren bu tür hastalıklardan en yaygın olan Alzheimer hastalığı (AH) dünya çapında 24 milyondan fazla kiĢiyi etkilemektedir. Kitleleri bu denli etkileyecek olan AH için mevcut tedaviler klinik belirtileri hafifletse de, AH‟ye neden olan patolojik beyin değiĢimlerini yavaĢlatamamakta ya da tersine çevirememektedir. Alois Alzheimer‟ın 1907 yılında bellek bozunması görülen ölen bir kiĢinin beyninde, plak ve yumak oluĢumlarını tanımladığından bu yana ilerlemeler kaydedilmiĢ ve plakların amiloid-42 peptidi ve yumakların fosforile tau proteini olduğu saptanmıĢtır. AH patolojisinin temel taĢı olan bu bulgular, maalesef bellek bozukluğu ve patoloji arasındaki iliĢkiyi tanımlamak için yeterli olmamaktadır. Klinik olarak bellek bozukluğu olmayan ileri yaĢlardaki kiĢilerde de plak ve yumak oluĢumu aynı derecede gözlemlenmektedir. Bu bulgu patolojinin oluĢması için çok farklı moleküler mekanizmaların katkısının olması gerektiğini göstermektedir.
Sunulan proje, AH‟de gözlemlenen nörodejenerasyonun oluĢumu ve ilerleyiĢini beĢ ailevi Alzheimer hastalığı Hastalığı mutasyonunu içeren 5XFAD fare modelinde geliĢtirilmesini içermektedir. Bu fare modeli yaĢa bağlı motor fenotipi ve hafızada kayıpları, intranöral A birikimi ve yaĢa bağlı aksonal dejenerasyon gösterdiği için Alzheimer hastalığı çalıĢmalarında iyi bir in-vivo model olma özelliğine sahiptir. Proje çerçevesinde doğumdan itibaren 3,6 ve 12‟inci aylarda hem 5XFAD hem de cins ve yaĢ uyumlu C57Bl6/J kontrol farelerin beyin ekstraselüler sıvısı serebral mikrodiyaliz yöntemi ile elde edilecek ve proteomik analizler kullanılarak nörodejeneratif mekanizmaların oluĢumda, nöronal plastisitede ve nöron ölümü ve sinaptik kayıpta rol aldığı düĢünülen proteinler ve nöro peptitler tanımlanmaya çalıĢılacaktır. Aynı zamanda bu farelerden elde edilecek immünhistokimya ile beyin dokuları serebral amiloid ve tau birikimi açısından incelenecektir. Bununla birlikte Morris su tankı deneyi ile 3, 6 ve 12‟inci aylarda bellek bozulması gözlemlenecektir. TÜBĠTAK-ARRS ikili iĢbirliği kapsamında henüz bir tedavisi bulunmayan Alzheimer hastalığına alternatif tedavilerin geliĢtirilebilmesi yolunda geliĢmiĢ bir metodoloji olan nanoLC-MS/MS yöntemi kullanılarak yeni bulguların oluĢturulması hedeflenmektedir. Projemiz, 5XFAD Alzheimer hastalığı modeli farelerde farklı dönemlerde beyin ekstraselüler sıvısının elde edilerek nano düzeyde proteomik analizlerin yapılması anlamında son derece özgün bir projedir. UlaĢılacak muhtemel sonuçlar bakımından yüksek impaklı dergilerde yayınlamma ve patent alma potansiyeli ile yüksek yaygun etkiye sahiptir. Ekibimiz kendi alanında bilgili ve tecrübeli üyelerden oluĢmaktadır. Nano LC-MS/MS analizleri ve in-vivo serebral mikrodiyaliz yöntemi sadece Türkiye‟de değil dünya çapında da nadir laboratuarlarda yapılabilmektedir. Projemizi 36 ayda tamamlamayı taahhüt ediyoruz. Proje kapsamında ortaklık kurulacak Sloven kuruluĢ devam eden bir AB 7. çerçeve projesi kapsamında hızlı geliĢen Alzheimer hastalığı konusunda çalıĢmalar yapmaktadır ve ortak yürütülecek bu proje kapsamında 5XFAD fare modelinde keĢfedilecek yeni proteinlerin kilink olarak validasyonunu üstleneceklerdir. Alzheimer hastalarının kan ve beyinomurilik sıvılarında, keĢfedilen proteinler kantitatif olarak ölçülecek ve metotlar standardize edilecektir. Amiloyid beta, fosforile tau gibi bilenen metotlara yeni keĢfedilecek protein biyobelirteçlerinin eklenmesi daha doğru diyagnoz ve progrozu sağlayacaktır ve ayrıca Alzheimer hastalığının endofenotiplerinin belirlenmesine de yardımcı olacaktır.