Telomeraz Geni Promotöründe Mutasyon İçeren Tiroid Kanser Hücrelerinin Epigenetik İlaçlarla Hedeflenmesi
Tezin Türü: Doktora
Tezin Yürütüldüğü Kurum: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü, Biyokimya ve Moleküler Biyoloji Doktora Programı, Türkiye
Tezin Onay Tarihi: 2019
Tezin Dili: Türkçe
Öğrenci: SEVİM DALVA AYDEMİR
Asıl Danışman (Eş Danışmanlı Tezler İçin): Mustafa Cengiz Yakıcıer
Eş Danışman: Cemaliye Akyerli Boylu
Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu
Özet:Tiroid kanseri (TK) dünya çapında yaygın bir hastalık olup yeni terapötik hedeflerin tanımlanması önemlidir. Somatik hücrelerde, telomeraz (hTERT) ekspresyonunun aktivasyonu, hücrelerin replikatif senesensden çıkmasını ve apoptoz mekanizmalarından kaçmasını sağlayarak, tümör gelişimi için kritik olmaktadır. Birçok kanser tipinde, hTERT promotöründe (TERTp) tekrarlayan mutasyonlar (C228T veya C250T) tespit edilmiş, mutasyon sonucunda artan telomeraz aktivitesi, telomerazı, epigenetik anti-kanser ilaç inovasyonu için yeni bir hedef haline getirmiştir. Bu tez çalışmasının amacı, farklı orijinli kanser hücre hatlarının TERTp mutasyon profilini belirleyerek, epigenetik ilaç kütüphanesi (EİK) ile taramak ve bu ilaçların hücre büyümesi üzerindeki etkisini araştırmaktır. İlk aşamada, üç farklı TK hücre hattı (TERTp mutant (TPC1), BRAF/TERTp mutant (KTC2) ve TERTp'da mutasyon içermeyen (WRO)) EİK ile taranmış ve KTC2 hücrelerine özgü sekiz ilaç belirlenmiştir. CUDC-101 ve PF-03814735 ilaçlarının hücre büyümesi üzerindeki etkisi, ilaç tedavisinden sonra taze besiyeri eklenmesine rağmen azalmamıştır. Tekrarlayan tedavi sonucunda, PF-03814735, WRO hücrelerine kıyasla, KTC2 hücrelerinde daha etkili olmuş, CUDC-101 ise her iki hücre tipinde de benzer etki göstermiştir. TERTp'da mutasyonu taşıyan ve taşımayan sekiz tiroid orijinli hücre hattı, PF-03414735 ile muamele edilmiş ve ilacın maksimum etkisi, C228T TERTp mutasyonu taşıyan hücrelerde görülmüştür. Bu çalışmada, PF-03814735 adlı Aurora kinaz inhibitörünün, C228T TERTp mutasyonu taşıyan TK hücrelerinde maksimum etki gösterdiği koşullar belirlenmiştir. Bu tedavinin ileride C228T mutasyonu taşıyan TK hücrelerinde ve tüm tümörlerde etkili olabileceği söz konusudur. Bulgularımız, TK için epigenetik ilaç tasarımı ve geliştirilmesine yönelik yeni tedavi rejimlerinin belirlenmesindeki çabayı temsil etmektedir.