Meme kanserinde moleküler belirteçlerin analizi ve hastalık biyolojisine etkisi

---

Tezin Türü: Doktora

Tezin Yürütüldüğü Kurum: Acıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Temel Tıp Bilimleri Bölümü, Türkiye

Tezin Onay Tarihi: 2023

Tezin Dili: Türkçe

Öğrenci: Hilal Keskin Karakoyun

Danışman: Cemaliye Akyerli Boylu

Açık Arşiv Koleksiyonu: AVESİS Açık Erişim Koleksiyonu

Özet:

Meme kanseri en sık tanı konulan kanserdir ve hastalığın karmaşık yapısından dolayı araştırmaların geniş kapsamlı genleri içerecek şekilde yapılması oldukça önemlidir. Bu çalışmanın amacı, DNA hasar tamiri ve hücre döngüsü yolaklarında görev alan genlerdeki varyantların meme kanseri biyolojisi üzerine etkisinin araştırılmasıdır. Öncelikle, 355 meme kanseri hastasında 26 genin yeni nesil dizi analizi gerçekleştirilmiş ve varyantların patojenite sınıflandırması yapılmıştır. Önemi belirsiz varyant (ÖBV/VUS) sayısının (%51,8), patojenik (%16) ve zararsız (%32,2) varyant sayısından daha fazla olduğu tespit edilmiştir. Varyant değişimlerinin %74'ünün yanlış anlamlı, %26'sının ise güdük varyantlardan meydana geldiği saptanmıştır. Tanı yaşı ve varyasyon sayıları; hastaların aile öyküsü, tümörlerin immünohistokimyasal sınıflandırması ve belirli genlerdeki (BRCA1/BRCA2, ATM, CHEK2, MLH1/MSH2 /MSH6/MUTY /PMS2) varyasyon durumları için istatistik hesapları yapılmıştır. Tanı yaşı analizlerinde sadece aile öyküsü (p=0,04), 50 yaş altı / 50 ve üstü gruplandırma yapıldığında ise VUS sayısı (p=0,035) anlamlı bulunmuştur. Analiz edilen genlerde toplam varyant sayıları ve VUS varyantlar istatistiksel olarak (<0,001) anlamlıdır. BRCA1/BRCA2 ve CHEK2 genlerinde ise patojenik varyantlar (<0,001) anlamlı olarak saptanmıştır. Çalışmanın ikinci basamağında, veri seti ClinVar veri tabanı kullanılarak genişletilmiştir. Yanlış anlamlı varyantların protein kararlılığına etkisini anlamak için hem dizi (SAAF2EC ve MUpro) hem de yapı tabanlı (Maestro, mCSM, CUPSAT) beş farklı tahmin aracı kullanılmıştır. Protein yapıları AlphaFold2 (AF2) tahmin aracı ile oluşturulmuştur. AF2 yapıları ile yapılan kararlılık tahminleri orta derecede tutarlı bulunmuştur. AF2'nin güven skorlarının varyant patojenitesini belirlemede güçlü bir tahmin aracı olduğu tespit edilmiştir. Sonuç olarak, bu çalışmada 26 kalıtsal kanser geninin ilk yapısal analizi gösterilmiştir.